Agonisty GLP-1 v literatúre: semaglutid, tirzepatid, kagrilintid, retatrutid

Čo sú agonisty GLP-1?

GLP-1 (glukagónu podobný peptid 1) je endogénny hormón z rodiny inkretínov, ktorý po príjme potravy vylučujú L-bunky čreva. Podľa literatúry pôsobí prostredníctvom receptora GLP-1 (GLP-1R) a súvisí s:

• sekréciou inzulínu závislou od glukózy
• inhibíciou sekrécie glukagónu
• spomalením vyprázdňovania žalúdka
• aktiváciou receptora GLP-1 v centrálnych dráhach (hypotalamus, mozgový kmeň)

Endogénny GLP-1 sa v priebehu niekoľkých minút rozkladá enzýmom DPP-4. Agonisty GLP-1 (GLP-1 RA) sú syntetické analógy s modifikáciami, ako sú substitúcie aminokyselín a pripojenie mastného reťazca, ktorý sa viaže na albumín. Tieto modifikácie zvyšujú odolnosť voči degradácii a predlžujú polčas. Novšie zlúčeniny kombinujú pôsobenie na receptor GLP-1 s pôsobením na ďalšie receptory: GIP, glukagónový alebo amylínový.

Hlavné zlúčeniny v publikovaných štúdiách

Uvedené percentá sú priemerné zmeny telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote, ako ich publikovali príslušné randomizované štúdie s placebovou skupinou. Každá štúdia mala inú populáciu, trvanie a dizajn, preto sa výsledky nedajú navzájom priamo porovnávať.

Semaglutid

• Jednoreceptorový agonista GLP-1 s mastným reťazcom, ktorý sa viaže na albumín; polčas približne 7 dní.
• V publikovaných štúdiách, napríklad v štúdii fázy 3 STEP 1 (1 961 dospelých s nadváhou alebo obezitou, 68 týždňov), bola priemerná zmena telesnej hmotnosti −14,9 % oproti −2,4 % pri placebe.
• HbA1c a ďalšie metabolické ukazovatele sa vo viacerých štúdiách programu STEP sledujú ako samostatné cieľové ukazovatele.

Tirzepatid

• Dvojitý agonista receptorov GIP a GLP-1; peptid z 39 aminokyselín s mastným reťazcom C20 a polčasom približne 5 dní.
• V štúdii fázy 3 SURMOUNT-1 (2 539 dospelých bez diabetu, 72 týždňov) bola priemerná zmena hmotnosti od −15,0 % do −20,9 % podľa skupiny štúdie, oproti −3,1 % pri placebe.
• Literatúra opisuje dodatočné pôsobenie na receptor GIP ako hlavnú vlastnosť, ktorá odlišuje tirzepatid od jednoreceptorových agonistov GLP-1.

Kagrilintid a kombinácia so semaglutidom

• Kagrilintid je dlhodobo pôsobiaci analóg amylínu, ktorý pôsobí na amylínové (AMY) a kalcitonínové (CTR) receptory. Endogénny amylín sa vylučuje spolu s inzulínom z β-buniek pankreasu.
• V štúdii fázy 3 REDEFINE 1 (3 417 dospelých s nadváhou alebo obezitou, 68 týždňov) bola kombinácia kagrilintidu a semaglutidu spojená s priemernou zmenou hmotnosti −20,4 % oproti −14,9 % pri samotnom semaglutide, −11,5 % pri samotnom kagrilintide a −3,0 % pri placebe.
• V štúdii fázy 3 REDEFINE 2 u dospelých s nadváhou alebo obezitou a diabetom 2. typu bola priemerná zmena telesnej hmotnosti −13,7 % oproti −3,4 % pri placebe. Zmena HbA1c je v publikácii uvedená samostatne.
• V katalógu Peptology je táto kombinácia dostupná ako CS10 (kagrilintid + semaglutid).

Retatrutid

• Trojitý agonista receptorov GLP-1, GIP a glukagónu (GCGR); peptid z 39 aminokyselín s polčasom približne 6 dní.
• V štúdii fázy 2 (338 dospelých s obezitou alebo nadváhou, 48 týždňov) bola priemerná zmena hmotnosti v skupine s najvyššou skúmanou dávkou −24,2 % oproti −2,1 % pri placebe.
• Táto štúdia porovnávala retatrutid s placebom, nie so semaglutidom ani tirzepatidom. Porovnania medzi dostupnými zlúčeninami pochádzajú z metaanalýz rôznych štúdií (nepriame porovnania), nie zo štúdií s priamym porovnaním (head-to-head).
• Program fázy 3 TRIUMPH stále prebieha.

Nové smery vo výskume GLP-1

• Nepeptidové agonisty: malé molekuly, ako je orforglipron, sa skúmajú ako perorálne agonisty receptora GLP-1 bez peptidovej štruktúry; prvé údaje z fázy 2 boli publikované v roku 2023.
• Viacnásobné agonisty: po dvojitých (GLP-1/GIP) a trojitých (GLP-1/GIP/glukagón) agonistoch sa skúmajú kombinácie s analógmi amylínu, ako je kagrilintid.
• Formy s predĺženým uvoľňovaním: skúmajú sa prípravky, ktoré uvoľňujú látku počas týždňov alebo mesiacov.

Mechanizmy nad rámec metabolizmu

Receptory GLP-1 sa našli aj mimo pankreasu: v srdci, cievach, obličkách a v centrálnom nervovom systéme. Preto sa signalizácia GLP-1 skúma aj v kardiovaskulárnych, renálnych a neurobiologických výskumných modeloch. V mnohých z týchto oblastí sú údaje predbežné a neumožňujú závery nad rámec dizajnu jednotlivých štúdií.

Záver

Agonisty GLP-1 patria medzi najrozsiahlejšie skúmané triedy peptidov v metabolickom výskume. Literatúra opisuje postupný vývoj: od jednoreceptorového agonistu (semaglutid) cez dvojitého agonistu (tirzepatid) a kombináciu s analógom amylínu (kagrilintid) až po trojitého agonistu (retatrutid). Každá molekula sa skúmala v inom programe, s inými populáciami a inou dĺžkou trvania. Preto publikované percentá opisujú každú štúdiu samostatne a nepredstavujú poradie molekúl.

Produkty Peptology uvedené v článku sú určené výhradne na laboratórny výskum, nie na použitie u ľudí.

Literatúra

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. New England Journal of Medicine, 2023.